2 ноября 1983 года, когда Сэм Винчестер был ещё младенцем, а его старшему брату Дину было всего 4 года, их мама, Мэри, была убита в детской комнате их дома. Войдя в детскую, её муж, Джон, увидел кровь, капающую с потолка прямо в колыбель, где лежал Сэм. Взглянув наверх, он обнаружил, что его жена «распята» на потолке, и из её ран течёт кровь. В следующее мгновение она вспыхнула пламенем. Джон приказал Дину вынести Сэма из дома, в то время как сам отчаянно и тщетно пытался спасти жену, пока пламя не охватило дом полностью.

После того, как медиум сказал Джону, что его жену убило что-то сверхъестественное, он становится одержим идеей найти и уничтожить это «что-то». Одновременно Джон обучает своих сыновей самих сражаться с паранормальными сущностями. Повзрослев, Сэм и Дин становятся изобретательными и опытными охотниками и, помогая отцу выслеживать и уничтожать опасных существ, продолжают поиски Демона, убившего их мать. Однако Сэма не устраивает тот образ жизни, который уготовил им их отец и, в конечном итоге, он ссорится с отцом и уезжает из дома, чтобы начать «нормальную» жизнь. Сэм поступает в Стэнфордский колледж, где встречает девушку по имени Джессика Мур и влюбляется в неё.

Два года спустя Дин неожиданно появляется на пороге дома Сэма, сообщив ему, что их отец пропал во время своей последней охоты, и предлагает брату отправиться на поиски отца. Сэм неохотно соглашается помочь Дину.

Братья следуют за отцом в Калифорнию, где выясняют кое-что о его возможном местонахождении и расследуют дело о призраке-убийце, над которым Джон работал перед тем, как исчезнуть. После этого Дин предлагает брату продолжить поиски отца и охоту на нечисть, но Сэм отказывается, собираясь вернуться к Джессике. Но когда он возвращается домой, то к своему ужасу обнаруживает Джессику пригвождённой к потолку в спальне и истекающей кровью. Сэм беспомощно наблюдает, как Джессика вспыхивает пламенем и погибает так же, как его мать ровно 22 года назад . Дин спасает брата из полыхающего дома, и Сэм, лишившись всего, что у него было, соглашается присоединиться к брату в поисках отца, который может знать о Демоне, убившем его мать и любимую девушку. На машине Дина (Шевроле Импала 1967 года) братья Винчестеры отправляются по следам отца, путешествуя по просёлочным дорогам и маленьким городам Соединённых Штатов.

Наконец, братья обнаруживают отца, и тот рассказывает им всё, что знает о Демоне, убившем Мэри, а также о своём намерении уничтожить его. Поначалу Джон возражает, чтобы Дин и Сэм участвовали в этом, потому что боится потерять и их, но, в конце концов, уступает. Вместе Винчестеры отправляются на поиски особого оружия — Кольта, способного убить любое существо одним выстрелом. Раздобыв Кольт у шайки вампиров, Винчестеры всерьёз принимаются за поиски Демона. Однако, в результате серии катастрофических событий (начиная с того, как Джон попал в ловушку) Демон одолевает Винчестеров. Завладев Джоном, он почти до смерти мучает Дина, но Сэм, освободившись, стреляет ему в ногу из Кольта. Сэм пытается доставить Дина и отца в больницу на машине брата, но, завладев водителем грузовика, другой демон на полном ходу врезается в машину Винчестеров, снося её с дороги.

В начале второго сезона Винчестеры находятся в больнице. Сэм и Джон в порядке, а вот Дин, пострадавший от Демона и от аварии, впадает в кому. Джон вызывает Демона и заключает с ним сделку — жизнь Дина взамен Кольта, своей жизни и души.

Продолжая охоту на нечистую силу, Дин и Сэм пытаются справиться с потерей отца. В это время они сталкиваются с людьми, судьба которых схожа с историей Сэма — у всех матери погибли в их детских комнатах, когда им было по полгода. Каждый из этих «особенных детей» недавно обнаружил в себе некие паранормальные способности. Узнав об этих открытиях, Дин признаётся Сэму, что их отец перед тем, как заключить сделку с Демоном, наказал ему спасти брата и, если Дину это не удастся, то он должен будет убить Сэма. Цепочка последующих событий приводит братьев к открытию, что такие дети, как Сэм, должны будут присоединиться к армии Демона в приближающейся войне.

После нескольких месяцев охоты Сэм, делая заказ в закусочной, вдруг неожиданно исчезает. Он оказывается в неком призрачном городе, где находятся ещё четверо таких же экстрасенсов, как он. Двух из них он уже встречал в предыдущих эпизодах (Эва из эпизода «Жертва» и Энди из эпизода «Как сказал Саймон»). Демон рассказывает Сэму, что он собрал их всех в этом городе, чтобы они сразились друг с другом. Победитель (единственный, оставшийся в живых) возглавит армию Демона, которую тот созывает. Эва убивает двоих экстрасенсов, вызвав смертоносного демона, и обнаруживается, что она сама соратник Демона. Джейк, предположительно солдат, утверждающий, что его похитили из Афганистана, сворачивает шею Эве, застав ту врасплох. Дин отчаянно пытается определить местонахождение брата. Прибыв к «Дому у дороги» он обнаруживает, что тот сгорел дотла, Эш убит, а Эллен пропала. С помощью Энди, способного «направлять информацию» прямо в человеческий мозг, Бобби устанавливает местонахождение Сэма и остальных (выдуманный, заселённый призраками городок Колд Оук, Южная Дакота). Прибыв туда, Дин и Бобби с ужасом обнаруживают, что Сэм смертельно ранен единственным оставшимся в живых — Джейком. Сэм умирает на руках у Дина.

Убитый горем Дин не может справиться с потерей брата, считая, что подвёл его. Решившись, он оставляет тело Сэма и отправляется на перекрёсток, где заключает сделку с демоном. Сэм оживает, хотя в уплату за это Дин должен будет отправиться в ад через год. Если Дин попытается хоть как-то нарушить условия договора, Сэм тут же умрёт.

Эллен находит Бобби, Дина и Сэма. Она показывает им карту, которую Эш спрятал в сейфе «Дома у дороги» перед тем, как бар был разрушен. Они обнаруживают, что Сэмюэл Кольт создал замысловатые ворота, преграждающие вход в ад. Демон заставляет Джейка отпереть ворота Кольтом, который является ключом. Эллен, Бобби, Дин и Сэм пытаются ему помешать. Джейк, будучи уверенным, что убил Сэма, очень удивляется, увидев того живым. Джейку всё-таки удаётся открыть ворота, но Сэм убивает его, выстрелив несколько раз.

Желтоглазый Демон по имени Азазель возвращается и намекает Дину, что Сэм уже не такой, каким был. Он пытается убить Дина, но Джон Винчестер, выбравшись из ада через открытые ворота, спасает сына. Дин убивает Демона, выпустив в него последнюю пулю из Кольта. Больше не принадлежащая аду душа Джона Винчестера становится свободной. Бобби и Эллен запирают ворота в ад, но всё же сотням душ и демонов удаётся вырваться на свободу. Сэм хочет знать, что имел в виду Джейк, когда сказал, что убил его. Дину приходится рассказать брату о сделке, которую он заключил с демоном на перекрёстке. Сэм обещает спасти Дина.

Со злейшим врагом рода человеческого и семьи Винчестеров в частности — Желтоглазым демоном (Азазель) покончено. Но врата ада были некоторое время открыты и шоу под названием «Апокалипсис» уже началось — сотни демонов вырвались на свободу, над миром нависла серьёзная угроза. И снова у братьев Винчестеров полно работы. А время неумолимо бежит вперед, отсчитывая 365 дней, оставшихся у Дина после сделки с Красноглазой демоншей, вернувшей к жизни его брата. В последнем эпизоде братьям не удаётся убить Лилит и спасти Дина. После чего адский пёс разрывает Дина на части, и тот попадает в Ад.

В четвёртом сезоне Дин возвращается из ада, пробыв там 4 месяца (земных, в аду 1 земной месяц = 10 адским годам). После возвращения он обнаруживает, что его брат Сэм начал активно использовать свои экстрасенсорные способности, позволяющие ему изгонять демонов из людей без убийства последних. Но в даре или проклятье Сэма есть изъян — ему необходима кровь демона для восстановления сил. В этом ему активно помогает демон Руби. Вскоре выясняется, что Дина из ада вытащил ангел Кастиэль по приказу Господа, так как Дин должен сыграть важную роль в грядущем Апокалипсисе. От одного из демонов Дин узнает правду о Люцифере. Когда-то тот был одним из любимчиков Бога и был самым преданным ему ангелом. Но всё изменилось, когда Бог создал расу людей и велел ангелам склониться перед его новым творением. Люцифер воспротивился его воле и создал расу демонов, чтобы они помогли уничтожить ненавистных ему людей. За свой поступок он был заточён в темницу. День, когда Люцифер вырвется из заточения, должен стать началом Апокалипсиса. Ангелы объясняют Винчестерам, что Люцифера удерживают в заточении некие печати, коих более 6000 по всему миру. Но для того, чтобы он смог вырваться на свободу, требуется сломать всего лишь 66. Первая печать была сломана Дином, когда тот не смог больше выдерживать пыток в аду и согласился мучить другие грешные души. Последняя печать была сломлена Сэмом, когда тот убил первородного демона Лилит. Руби победоносно сообщает Сэму, что её помощь в убийстве Лилит была одной из составляющих плана по освобождению Люцифера. Братья убивают Руби её же ножом, но уже слишком поздно, Люцифер на свободе…

После того как была сломана последняя печать, Люцифер вырвался из преисподней и начал подготовку к Судному дню. В этом ему активно помогают Всадники Апокалипсиса. Выясняется, что конец света настанет тогда, когда Люцифер сойдется в схватке со своим братом Михаилом. Но прежде, чем это случится, им нужно вселиться в человеческие тела (так называемые «оболочки»), причем истинной оболочкой Люцифера является Сэм, а Михаила — Дин. Но ангелы не могут вселиться в «оболочки» без их согласия, поэтому братья Винчестеры решают воспользоваться этим и заточить Люцифера обратно. О том, как это сделать, им рассказывает архангел Гавриил. Чтобы открыть вход в клетку им нужны кольца Всадников Апокалипсиса. Они побеждают трёх из них (Войну, Голод и Чуму) и заключают сделку с четвёртым (Смертью). Завладев кольцами, Сэм и Дин устраивают ловушку Люциферу. По их плану Сэм должен позволить Люциферу вселиться в свое тело и прыгнуть в клетку, вход в которую создаст Дин с помощью колец. Но всё пошло наперекосяк: Люцифер сумел подавить волю Сэма, закрыть проход и отнять кольца. После Люцифер отправляется на битву с Михаилом, который вселился в тело Адама — сводного брата Винчестеров. Во время последнего сражения Люцифер убивает Кастиэля и Бобби и жестоко избивает Дина, но, когда его взгляд падает на оставленного в машине маленьким Сэмом игрушечного солдатика, Сэм берёт верх над Люцифером. Он открывает клетку и прыгает туда, утягивая за собой Михаила. Появляется Кастиэль, который теперь стал архангелом. Он исцеляет Дина и возвращает к жизни Бобби. Из его слов ясно, что теперь он станет старшим среди ангелов вместо Михаила. Дин и Бобби прощаются. После этого Дин, как и обещал брату, отправляется к своей бывшей девушке Лизе. Все события сопровождаются монологом Чака-пророка, который в конце концов дописывает книгу о Винчестерах и растворяется в воздухе… Вечером того же дня Дин ужинает с Лизой и её сыном, а на улице вдруг гаснет фонарь. Слышится раскат грома, и мы видим целого и невредимого Сэма, смотрящего на брата.

Прошёл год с тех пор как Сэм прыгнул в клетку с Люцифером. Дин пытается жить обычной жизнью с Лизой и её сыном, забыв про охоту. Но неожиданно появляются Джины, желающие отомстить за потерю сородича. Они отравляют Дина, но от смерти его спасает Сэм… Дин узнаёт, что Сэм и его дедушка непонятным образом воскресли год назад и с тех пор занимаются охотой на нечисть. Присоединившись к их отряду, Дин замечает некоторые странности в поведении Сэма. С помощью Кастиэля он узнаёт, что у Сэма отсутствует душа — она всё ещё заперта в клетке с Люцифером и Михаилом. Вскоре становится известно, что Сэма воскресил демон Кроули, который после исчезновения Люцифера стал главным в аду. Шантажируя их душой Сэма, он заставляет братьев ловить для него всевозможную нечисть, чтобы выведать, где находится чистилище. Но им это быстро надоедает, и они, заручившись помощью Кастиэля, проникают в логово Кроули, чтобы заставить его вернуть Сэму душу. Но тот признаётся, что не в силах это сделать. Кастиэль сжигает человеческие останки Кроули, и демон умирает. Дин использует кольцо, которое ему дала Смерть, чтобы связаться с ней. Он просит её вернуть душу его брату. Смерть требует взамен оказать ей одну услугу. Дин соглашается, но не справляется с задачей. Тем не менее, Смерть возвращает душу Сэму. Когда Сэм приходит в себя, выясняется, что он ничего не помнит с момента заточения Люцифера. Дин не находит в себе смелости рассказать брату о так называемой стене, которая не дает Сэму вспомнить что происходило с ним последние полтора года. Братья снова начинают охоту на нечисть. Но Сэм сам всё узнает от Кастиэля и решает исправить всё, что натворил за прошедший год. Отношения между братьями вновь приобретают старый тёплый характер. Но появляется другая проблема. Братья сталкиваются с новым монстром — Евой, матерью всех сверхъестественных существ. Ева намерена создать новых тварей, чтобы истребить род людской в отместку за страдания, которые причинял её детям Кроули. Винчестеры узнают, что уничтожить Еву можно только прахом Феникса. За этим редким веществом братья отправляются в прошлое, во времена Дикого Запада. Феникс — это сверхъестественное существо, воплощённое в местном бандите. В прошлом Винчестеры знакомятся с Сэмюелем Кольтом, создавшим легендарный пистолет. Позже братья убивают Феникса и с трудом добывают его прах. Дин убивает Еву, но перед смертью Мать открыла братьям правду — Кроули жив и всё также лелеет мечту открыть Чистилище, чтобы получить безграничную мощь томящихся там душ. А помогает ему в этом… Кастиэль. Мятежный ангел решил пойти на сделку с демоном, чтобы, наконец, положить конец гражданской войне на Небесах.

Дин тяжело переживает предательство Каса, но не смотря на их дружбу решает помешать ангелу открыть Чистилище. Кроули предпринимает отчаянный шаг, чтобы задержать братьев и похищает Лизу и Бена. С помощью Кастиэля Винчестеры спасают заложников, и Дин настаивает, чтобы Кас стёр им память обо всём, что с ним связано. Лиза и Бен забывают, что когда либо были знакомы с Дином или чем-либо сверхъестественным.

Позже Кастиэль в последний раз предупреждает братьев не мешать ему в осуществлении своего плана. Когда они отказываются, Кас решает разрушить стену в памяти Сэма. Это приводит к тому, что Сэм впадает в кому и его сознание распадается. Чтобы вернуться в реальность ему нужно найти и вернуть свои воспоминания. Для этого ему придётся столкнуться с самим собой бездушным и с самим собой, помнящим Ад. Одолев свои тёмные стороны, Сэм находит силы очнуться.

В день лунного затмения, когда Кастиэль и Кроули задумали открыть Чистилище, Кастиэль внезапно меняет условия сделки и предлагает Кроули либо бежать, либо умереть. Кроули сбегает, но приходит с подмогой в лице демонов и Рафаила. Вовремя подходят Винчестеры и Бобби. Кас уходит, а Кроули проводит обряд открытия Чистилища. Ничего не происходит. Снова приходит Кастиэль. Оказалось, что он подменил ингредиенты для ритуала, и пока Кроули совершал ложный ритуал, сам открыл Чистилище и забрал себе все души. Кастиэль, ослепленный новой властью и силой, стал считать себя новым богом. Винчестеры пытаются убедить Каса, что такая мощь больше ангелу не нужна. Но Кастиэль не согласен, и он больше не ангел. Теперь он уверен, что люди должны ему подчиняться, в противном случае он уничтожит всех.

Телеканал The CW официально подтвердил, что сериал продлён на 7 сезон. Его начнут показывать 23 сентября 2011 года.